**自身免疫调节因子（AIRE）**是一种有助于建立中枢免疫耐受的蛋白质。中枢免疫耐受是指在淋巴细胞发育过程中，限制针对机体自身组织的免疫反应的过程。AIRE由人类的 AIRE 基因编码，主要在胸腺中特化的上皮细胞内发挥作用，促进通常在其他组织中表达的蛋白质的表达。发育中的T细胞接触这些自身蛋白，有助于塑造其细胞群体。AIRE功能丧失可导致累及多个器官的严重自身免疫。(ncbi.nlm.nih.gov)
基因与分子特性
人类 AIRE 基因位于21号染色体长臂的21q22.3区域。其产物是一种核内转录调节因子，可形成彼此分离的核内小体，并与参与调控基因表达的蛋白质相互作用。斜体符号 AIRE 指人类基因，非斜体的AIRE则表示其蛋白质产物。(ncbi.nlm.nih.gov)
AIRE含有多个功能区域，包括氨基端的半胱天冬酶募集结构域（CARD）、一个SAND结构域，以及两个分别称为PHD1和PHD2的植物同源结构域指。这些区域参与其分子相互作用及转录活性。尽管名称中带有“植物”，植物同源结构域指也存在于动物蛋白质中。AIRE不同结构域中的突变可通过不同机制破坏其活性，包括改变亚细胞定位，以及削弱其与染色质的结合。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
PHD1识别组蛋白H3的氨基端尾部，并优先结合第4位赖氨酸未被甲基化的形式，简称H3K4me0。这种相互作用将AIRE的活性与染色质的化学状态联系起来，而不只是依赖对某一特定DNA序列的识别。实验表明，某些与疾病相关的PHD1突变会削弱其与组蛋白的结合及对靶基因的激活。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
在胸腺自身耐受中的作用
AIRE最明确的功能发生在胸腺髓质上皮细胞（mTEC）中。这些细胞表达种类繁多的组织限制性蛋白，即在身体其他部位通常主要集中于特定器官表达的蛋白质。这种胸腺内的表达常被称为异位广泛基因表达：“广泛”在这里指所表达的基因涵盖多种组织特异性的表达程序。AIRE调控其中一个重要子集，使胸腺能够展示具有全身各种蛋白质代表性的一组蛋白质。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
AIRE与T细胞选择之间的关系涉及以下几个步骤：
- 自身抗原产生。 AIRE促进编码抗原的基因转录，而这些抗原通常具有组织限制性。
- 抗原呈递。 胸腺上皮细胞将自身来源的肽与主要组织相容性复合体分子结合并展示出来。树突状细胞也能获取上皮细胞来源的抗原或肽–MHC复合物，从而扩展自身抗原呈递网络。
- 发育中T细胞的选择。 对这些自身抗原的识别，可导致自身反应性细胞被清除，也可促进免疫调节细胞的发育。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
清除自身反应性细胞的过程称为克隆删除，也称阴性选择。AIRE本身并不直接杀死T细胞，而是帮助建立使选择得以发生的抗原环境。在Aire缺陷小鼠中，胸腺上皮细胞表达的外周组织抗原减少，与器官特异性自身免疫病有关。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
AIRE也参与某些调节性T细胞群体的发育。这些细胞的作用是抑制免疫反应，而非主要发挥常规效应T细胞的功能。小鼠研究发现，在生命早期形成的一群表达叉头框蛋白P3的调节性T细胞依赖于AIRE，并有助于维持持久的自身耐受。这一发现证实，AIRE介导的耐受并不限于删除可能有害的细胞。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
转录机制
AIRE的作用既涉及染色质识别，也涉及负责转录（生物学）的分子机器。其PHD1与组蛋白H3的相互作用提供了一种结合染色质的方式，而它与转录辅因子的相互作用则有助于激活原本表达水平较低的基因。因此，组蛋白识别只是其作用机制的一部分，并不能完整解释靶基因的选择。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
一种已获实验证实的机制是募集正性转录延伸因子b（P-TEFb）。这一复合物协助RNA聚合酶II生成延伸的转录本。在培养细胞和小鼠胸腺上皮细胞中开展的实验表明，AIRE能够促进转录延伸，帮助已启动的转录继续进行，从而实现有效的基因表达。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
AIRE并非胸腺自身抗原表达的唯一调节因子。例如，在小鼠中，转录因子FEZF2独立于Aire，调控一套不同的组织限制性抗原表达程序。因此，AIRE缺陷会破坏自身耐受的一个重要组成部分，但不会消除胸腺内所有自身抗原的表达，也不会使所有耐受机制失效。(sciencedirect.com)
遗传性缺陷与人类疾病
AIRE 中致病性的功能丧失突变可导致自身免疫性多内分泌腺病–念珠菌病–外胚层营养不良（APECED），也称为1型自身免疫性多内分泌腺综合征（APS-1）。典型病例呈常染色体隐性遗传，两个基因拷贝均存在致病性变异。AIRE活性受损会削弱自身耐受，使免疫介导的损伤得以累及多个器官。(ncbi.nlm.nih.gov)
特征性表现包括慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和肾上腺功能不全，但受累器官的组合因人而异。许多临床表现源于内分泌腺的自身免疫性损伤。念珠菌病易感性与针对IL-17通路信号蛋白的自身抗体有关；该通路参与黏膜对念珠菌的防御。(medlineplus.gov)
研究还报道，某些特定的 AIRE 变异可产生显性负效应：变异蛋白会抑制另一个基因拷贝所产生的正常蛋白的活性。家系研究发现，某些此类变异与多样的自身免疫表现有关，有时表现为较晚发病和不完全外显。这些发现针对的是特定变异，并不意味着每个携带一个异常 AIRE 拷贝的人都会发生自身免疫病。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
胸腺外表达
胸腺以外也已发现表达Aire的细胞。小鼠实验证明，次级淋巴器官中表达Aire的胸腺外细胞能够与自身反应性T细胞相互作用，并将其删除。这些观察提示，它们可能参与外周免疫耐受；这种耐受在淋巴细胞离开其初始发育器官后发挥作用。不过，这些实验发现并不等同于已经全面确立此类细胞在人类中的生理重要性。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
发现与实验研究意义
AIRE 基因于1997年通过针对APECED的定位克隆研究被鉴定出来。多个独立研究报告描述了一个此前未知的基因，其编码蛋白的结构特征提示它可能参与转录调控，并在患者中发现了该基因的突变。这些发现将一种人类单基因自身免疫病与一个特定的核内调节因子联系起来。(archive-ouverte.unige.ch)
2002年一项针对Aire缺陷小鼠的研究，确立了Aire、胸腺内外周组织抗原的表达以及对器官特异性自身免疫的防护之间的功能联系。后续生化研究发现，组蛋白识别和转录延伸是AIRE发挥作用的组成部分。这些实验体系共同使AIRE成为研究模型，用于探究胸腺上皮细胞中的基因调控如何塑造免疫系统对自身的识别。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
参考来源
- AIRE autoimmune regulator [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBIncbi.nlm.nih.gov
- AIRE gene: MedlinePlus Geneticsmedlineplus.gov
- Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire proteinpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Mechanistic dissection of dominant AIRE mutations in mouse models reveals AIRE autoregulationpmc.ncbi.nlm.nih.gov
- The autoimmune regulator PHD finger binds to non-methylated histone H3K4 to activate gene expressionpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Aire employs a histone-binding module to mediate immunological tolerance, linking chromatin regulation with organ-specific autoimmunitypmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Transfer of Cell-Surface Antigens by Scavenger Receptor CD36 Promotes Thymic Regulatory T Cell Receptor Repertoire Development and Allo-tolerancepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Thymic Dendritic Cell Subsets Display Distinct Efficiencies and Mechanisms of Intercellular MHC Transferpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Immune tolerance. Regulatory T cells generated early in life play a distinct role in maintaining self-tolerancepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- AIRE recruits P-TEFb for transcriptional elongation of target genes in medullary thymic epithelial cellspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy: MedlinePlus Geneticsmedlineplus.gov