中枢免疫耐受是指淋巴细胞在初级淋巴器官中发育时，建立免疫耐受的一系列过程。对于T细胞，这些过程主要发生在胸腺；对于B细胞，则主要发生在骨髓。能够识别机体自身抗原的发育中细胞，可能被清除、改变其受体特异性，或分化为调节性细胞。这些机制在淋巴细胞进入成熟免疫细胞群体之前，降低了发生自身免疫的可能性，但并不能清除所有具有自身反应性的细胞。(nature.com)
生物学基础
免疫系统需要多样化的抗原受体库，才能识别各种不同的外来结构。在适应性免疫中，这种多样性部分源于V(D)J重组，即在淋巴细胞发育过程中组装受体基因的过程。受体生成机制本身并不区分外来抗原与自身抗原，因此新生成的受体库中会出现可能造成危害的自身反应性。中枢耐受通过发育检查点对这些细胞进行筛选，而不是阻止它们最初产生。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
中枢免疫耐受与外周免疫耐受的区别，主要在于发生的发育阶段和部位。中枢机制在淋巴细胞于初级淋巴器官内发育时发挥作用；外周机制则在细胞离开这些部位后对其进行约束。对于某些细胞反应，两者之间并没有绝对的界限。例如，反应性降低可以始于B细胞发育阶段，并在其后续的外周成熟过程中继续发挥重要作用。这些检查点共同降低自身反应性，同时保留广泛的受体多样性。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
胸腺中的T细胞选择
发育中的T细胞又称胸腺细胞，其筛选依赖于T细胞受体与主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的自身肽之间的相互作用。阳性选择主要发生在胸腺皮质，使能够识别自身肽–MHC复合物的细胞得以继续发育。未能获得足够存活信号的细胞则因缺乏支持而死亡。阳性选择建立的是对MHC的识别能力，并不等同于清除危险的自身反应性。(ncbi.nlm.nih.gov)
阴性选择会清除那些与自身抗原相互作用后，产生过强自身反应性信号的胸腺细胞。这种清除称为克隆删除，通过细胞凋亡实现。它可发生在多个发育阶段，也可发生于皮质和髓质环境中。髓质对于针对多种组织相关抗原的筛选尤为重要。胸腺上皮细胞和树突状细胞作为抗原呈递细胞参与这一过程。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
仅凭受体亲和力，无法用一个普遍适用的数值界限来区分细胞的存活与删除。抗原丰度、呈递细胞的类型、发育时机以及受体信号的性质，都会影响最终结果。因此，“弱”识别促使细胞存活、“强”识别导致细胞删除的说法，是有用的近似描述，却不能完整解释胸腺细胞的选择过程。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
组织限制性自身抗原的呈递
许多自身抗原通常只存在于特定的外周组织中。然而，胸腺髓质上皮细胞能够表达其中多种抗原，从而扩大了发育筛选时可识别的自身结构范围。上皮细胞产生的抗原既可由其直接呈递，也可转移给胸腺内其他抗原呈递细胞，为胸腺细胞提供更多识别途径。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
自身免疫调节因子AIRE在这一系统中发挥重要作用。它促进胸腺髓质上皮细胞表达多种组织限制性抗原基因。在AIRE缺失小鼠中开展的实验发现，胸腺内外周抗原的表达减少，并出现针对器官的自身免疫反应，由此确立了胸腺抗原表达与免疫耐受之间的联系。并非所有组织限制性抗原的表达都由AIRE控制：小鼠研究发现，FEZF2也是一种调节因子，控制着一套与AIRE部分不同的抗原表达程序。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
调节性T细胞的发育
并非所有具有自身反应性的胸腺细胞都会被删除。其中一些会发育为调节性T细胞，随后抑制免疫反应，并参与维持外周耐受。这一结果并不清除细胞，而是将自身识别转化为调节功能。使用特定自身肽的实验表明，识别自身抗原可以促进胸腺中调节性T细胞的选择。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
这一谱系特有的调节程序包括表达叉头框蛋白P3。细胞能否发育为这一谱系，并不能仅由受体亲和力处于某个中间水平来解释。实验比较显示，对自身肽识别的特异性和性质，可以决定细胞走向调节性分化还是被删除。因此，胸腺中调节性T细胞的产生，将中枢发育检查点与在各处外周组织中发挥作用的机制联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
骨髓中的B细胞耐受
未成熟B细胞的筛选，依据的是其膜结合型抗体受体对自身抗原的识别特性。一种主要的纠正机制是受体编辑：通过额外的免疫球蛋白基因重排，通常涉及轻链基因，改变受体特异性。与删除不同，编辑可以保留发育中的细胞，同时将具有自身反应性的受体替换为允许细胞继续成熟的受体。针对骨髓中自身反应性B细胞的实验已证实这一机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
仍具有强烈自身反应性的细胞，可能停止发育并被删除。其他形式的自身抗原暴露则可诱导克隆无能，即功能反应性降低的状态。最终结果取决于受体信号和抗原特性，包括抗原是以可溶形式存在，还是以多价形式呈现。因此，编辑、删除和反应性降低，是针对自身识别的不同应对方式，而不是同一过程的不同名称。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
局限性及其与疾病的关系
中枢耐受可显著降低自身反应性，但无法使成熟受体库完全不具备自身反应性。一项关于人类B细胞发育的研究发现，自身反应性抗体在早期未成熟细胞中很常见，随后在连续的发育检查点中逐步减少。一些自身反应性细胞仍会存留，这解释了为何外周调控依然必不可少。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)
中枢耐受失效可能促成自身免疫性疾病。人类AIRE缺陷以及实验中对胸腺抗原表达程序的破坏，都为这一关系提供了证据。然而，中枢耐受只是更大调控系统中的一个组成部分：仅仅存在自身反应性淋巴细胞，并不意味着它必然造成组织损伤，因为后续检查点也会影响该细胞是否进入具有功能活性的状态。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)