V(D)J重组

V(D)J重组是淋巴细胞发育过程中发生的一种程序性脱氧核糖核酸重排，用于组装抗体和T细胞受体的可变区序列。它以不同组合连接遗传而来的可变（V）、多样性（D）和连接（J）基因片段。这一过程连同片段连接处产生的序列变化，形成了能够识别多种抗原的庞大受体库。它是有颌脊椎动物适应性免疫的核心机制，而非由某种特定感染定向引发的重排。(medlineplus.gov)

基因组织与受体组装

重排之前，抗原受体基因座内排列着多个彼此独立的基因片段。免疫球蛋白重链和T细胞受体β链通常由一个V片段、一个D片段和一个J片段组装而成。免疫球蛋白轻链以及T细胞受体α链和γ链则将V片段直接与J片段连接，这也是名称中“D”加括号的原因。T细胞受体δ链同样使用D片段，而且可以包含多个D片段。组装后的序列编码受体的可变结构域；下游的恒定区序列则赋予受体其他结构和功能特性。(ncbi.nlm.nih.gov)

在哺乳动物中，B细胞通常在骨髓内先进行重链重排，再进行轻链重排。重链组装一般先完成D–J连接，再完成V–DJ连接。发育中的T细胞在胸腺内重排其受体基因座；在αβ谱系中，能够产生功能性产物的β链组装先于α链组装。成功的重排还需接受受体表达检查点的检验，通过后细胞才能继续发育。(ncbi.nlm.nih.gov)

识别、切割与修复

启动重组的分子机器是由RAG1和RAG2蛋白组成的RAG复合物。它识别受体基因片段旁的重组信号序列（RSS）。每个RSS均含有保守的七碱基和九碱基序列元件，两者之间由通常长12或23个碱基对的间隔序列隔开。高效的常规重组要求一个间隔序列为12个碱基对的RSS与一个间隔序列为23个碱基对的RSS配对，即12/23规则。这一规则限制了可能发生的连接，但要确定完整的重排顺序，还需要额外的基因座特异性调控。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

RAG将两个相容的信号序列聚拢，并在它们与编码片段的交界处进行切割。切割产生平齐的信号端，以及编码端上共价闭合的发夹结构。编码端的发夹必须先被打开并加工，随后才能连接。根据片段的方向，中间的DNA可以被删除，且往往形成环状产物，也可以发生倒位。因此，这一反应改变的是染色体的物理结构，而不仅仅是其转录产出。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

重组的完成依赖DNA修复，主要通过经典非同源末端连接途径进行。Ku蛋白结合DNA末端，DNA依赖性蛋白激酶和Artemis则参与发夹打开及末端加工。XRCC4、XLF和DNA连接酶IV协助完成连接。编码连接处可能发生序列变化，而信号连接通常精确得多。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

受体多样性的来源

组合多样性来自不同V、D和J片段的选择，以及独立组装的受体链之间的配对。因此，重链与轻链的配对增加了抗体的多样性，α链与β链的配对则增加了T细胞受体的多样性。这些组合使数量有限的遗传片段能够产生许多不同的结合表面。(ncbi.nlm.nih.gov)

连接多样性源于编码端加工方式的变化。加工过程中可能切除核苷酸；发夹不对称打开后再进行补平，则可能产生回文核苷酸，即P核苷酸。末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）无需复制DNA模板，即可添加非模板来源的N核苷酸。这些变化尤其增加了第三互补决定区（CDR3）的多样性。CDR3跨越片段连接处，对抗原识别具有重要作用。(ncbi.nlm.nih.gov)

片段连接并不一定能产生功能性受体。碱基的添加或删除可能破坏阅读框，或引入提前终止信号。如果仍有合适的片段可用，发育中的淋巴细胞可以尝试进一步重排；无法表达所需受体的细胞则不能通过相应的发育检查点。(ncbi.nlm.nih.gov)

调控与免疫耐受

重组受到发育阶段、基因座可及性和细胞周期的调控。RAG介导的切割主要发生在G1期，有助于协调程序性DNA断裂与末端连接。染色质的组织方式也决定了哪些片段可供重组使用。在免疫球蛋白重链基因座开展的实验表明，黏连蛋白介导的环挤出过程能够将远处的片段带到与RAG相关的重组中心。(nature.com)

功能性受体的表达会产生反馈，抑制某些基因座继续重排。这有助于实现等位基因排斥，尤其是在免疫球蛋白重链和T细胞受体β链基因座中，不过各受体基因座的排斥程度并非同样严格。受体产生之后还要经历选择：有功能的受体未必安全，也未必有用。(ncbi.nlm.nih.gov)

一些识别自身抗原的未成熟B细胞会发生受体编辑，通常通过进一步的轻链重排来实现。其他自身反应性细胞则被清除或失活。这些过程将受体组装与中枢免疫耐受联系起来，限制具有潜在危害的抗原识别特异性的细胞存活。(ncbi.nlm.nih.gov)

基因组织与受体组装

识别、切割与修复

受体多样性的来源

调控与免疫耐受

相关过程、疾病与发现史