自然杀伤细胞通常简称为NK细胞，是免疫系统中的一类淋巴细胞，无须预先经过抗原特异性致敏，即可杀伤易感的感染细胞或恶性细胞。NK细胞主要属于固有免疫，但也参与适应性免疫反应，并能获得记忆样特性。其活性取决于激活性受体与抑制性受体信号的综合作用，而不是不加区分地识别一切外来物质。它们还会分泌信号分子，影响其他免疫细胞。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
细胞特征与发育
NK细胞是一类白细胞。人类常规NK细胞通常被鉴定为CD3阴性、CD56阳性的淋巴细胞：它们不具有与T细胞受体相关联的CD3复合物，但表达表面标志物CD56。这一定义虽然实用，却并非绝对，因为某些NK细胞群的CD56表达很少或完全不表达，而其他淋巴细胞群也可能表达CD56。因此，鉴定时需要结合多种标志物及具体的生物学背景。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
与T细胞和B细胞不同，NK细胞并不通过V(D)J重组产生其特有的识别受体。这些受体由遗传而来的基因组编码，不过不同NK细胞之间的受体表达差异很大。NK细胞也不同于自然杀伤T细胞；后者虽然具有某些与NK细胞相关的标志物，但属于T细胞谱系。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
NK细胞起源于造血干细胞。其发育过程涉及骨髓及其他组织，包括次级淋巴器官。白细胞介素-15对NK细胞的发育、存活和维持尤为重要。NK细胞分布于血液和多种器官中，局部环境会影响其表型与功能。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
靶细胞识别
NK细胞的识别过程受不同受体信号之间的平衡调控。抑制性受体有助于保护健康细胞，而激活性受体则检测与细胞应激、感染或恶性转化相关的分子。单一激活性标志物的存在，或某一种抑制信号的缺失，都不一定能决定最终结果。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
自我缺失识别是指NK细胞对主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC I）表达降低的敏感性。许多健康细胞表达MHC I，这些分子可与NK细胞的抑制性受体结合。在人类中，这类受体包括抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和CD94–NKG2A。当靶细胞丢失相关的MHC I分子时，抑制作用可能减弱；如果同时存在足够的激活信号，该细胞就会更容易受到杀伤。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
这一机制与细胞毒性T细胞的识别机制互为补充。某些感染细胞或恶性细胞会降低MHC I的表达，从而逃避识别肽–MHC复合物的T细胞；同样的变化却可能使它们更容易受到NK细胞的攻击。不过，仅有自我缺失本身并不足以保证发生杀伤。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
激活性受体包括NKG2D，以及天然细胞毒性受体NKp30、NKp44和NKp46。这些受体识别特定的配体，其中包括在细胞应激时表达量可能增加的分子。不同的受体组合使NK细胞能够应对多种靶细胞，而不必针对每一种靶细胞都具有独特的抗原特异性受体。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
教育与自身耐受
NK细胞会经历功能调校，这一过程通常称为教育或许可。抑制性受体与个体自身MHC I分子之间的相互作用，会影响NK细胞此后对刺激的反应强度。在自我缺失反应检测中，具有适当的自身识别抑制性受体的细胞通常表现出更强的反应性。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
缺乏这类受体–配体相互作用的NK细胞不一定会攻击自身。它们对激活性受体刺激的反应往往较弱，不过炎症信号可以提高其反应性。因此，教育过程将功能能力与免疫耐受联系起来，而不只是赋予细胞永久的杀伤许可。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
效应机制
NK细胞主要通过在与靶细胞的接触部位释放细胞毒性颗粒来杀伤靶细胞。这些颗粒含有穿孔素，可促进颗粒酶进入靶细胞；颗粒酶是一类能够激活细胞内死亡通路的酶。靶细胞通常发生细胞凋亡，即受调控的细胞死亡。NK细胞还可通过Fas配体和TRAIL等分子作用于死亡受体。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
另一种重要机制是抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。NK细胞受体CD16可识别附着在靶细胞上的免疫球蛋白G的Fc区。受体与其结合后，可触发对被抗体包被的细胞的杀伤。这使NK细胞的效应功能与抗体反应所提供的特异性相衔接。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
NK细胞还会产生细胞因子，尤其是干扰素-γ，以及影响其他免疫细胞募集和活化的趋化因子。因此，其功能不局限于直接的细胞毒性作用，还包括协调免疫反应。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
主要细胞群
人类外周血中的NK细胞通常分为两大群体：
- CD56低表达NK细胞约占循环中NK细胞的90%。它们通常表达较多的CD16，具有较强的即时细胞毒性。
- CD56高表达NK细胞在血液中的数量较少，通常很少表达或不表达CD16。它们对细胞因子刺激尤其敏感，能够产生大量具有免疫调节作用的细胞因子。
这些只是总体倾向，而非各自独有的功能：CD56低表达细胞也会产生细胞因子，活化后的CD56高表达细胞也可获得细胞毒性。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
这种基于血液细胞的分类无法涵盖组织中NK细胞的全部多样性。例如，对人类妊娠早期母胎界面的单细胞分析鉴定出三类主要的蜕膜NK细胞群，它们在受体、趋化因子和免疫调节特征方面各不相同。这些细胞参与与胎盘和母体组织之间的特定相互作用，并非只是迁移到子宫中的循环杀伤细胞。(nature.com)
记忆样反应
虽然NK细胞被归为固有淋巴细胞，但先前受到的刺激可以改变其后续反应。在小鼠实验中，经短暂细胞因子刺激活化的细胞，在转移并再次受到刺激后，仍保持增强的干扰素-γ反应。相关实验也在人类NK细胞中证实了由细胞因子诱导的记忆样行为。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
这些发现拓展了免疫记忆的概念，但并不意味着NK细胞记忆与经典的适应性免疫完全相同。细胞因子诱导的记忆样反应不一定依赖于对特定抗原的识别，而且实验中不同形式的NK细胞记忆涉及不同的机制。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
发现历程
20世纪70年代初的实验发现，即使动物或人此前未接触过特定肿瘤，其淋巴细胞仍能杀伤某些肿瘤靶细胞。1975年，罗尔夫·基斯林及其同事将这种活性及其相关的淋巴细胞群命名为“自然杀伤”。罗纳德·赫伯曼的研究团队也在同年独立报告了密切相关的发现。后续研究确立了受体介导的识别机制、自我缺失反应，以及NK细胞与抗原特异性细胞毒性T细胞之间的区别。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
研究与临床意义
研究人员关注NK细胞在抵御病毒和癌症方面的作用。影响NK细胞数量或功能的罕见缺陷，尤其与某些病毒感染的易感性有关，其中包括疱疹病毒感染。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)
NK细胞的细胞毒性也为实验性癌症免疫治疗提供了基础。相关方法包括输注NK细胞，以及通过工程改造使其表达嵌合抗原受体（CAR）。2020年发表的一项Ⅰ–Ⅱ期研究使用脐带血来源的CAR-NK细胞治疗了11名CD19阳性淋巴系统恶性肿瘤患者，其中8名患者出现治疗应答。该队列中未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。这项小规模研究并未确立该疗法普遍的安全性或有效性，而且患者在出现应答后接受了额外治疗，因此难以评估仅由CAR-NK细胞带来的应答持续时间。(nejm.org)
参考来源
- NK cell biology: An update and future directionspmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Human natural killer cells: form, function, and developmentpmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Deciphering Natural Killer Cell Homeostasispmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Human natural killer cellspmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Natural killer cell regulation - beyond the receptorspmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Single-cell reconstruction of the early maternal–fetal interface in humansnature.com
- Cytokine-induced memory-like natural killer cellspmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Cytokine activation induces human memory-like NK cellspmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Five decades of natural killer cell discoverypmc.ncbi.nlm.nih.gov
- Natural Killer Activity: Early Days, Advances, and Seminal Observationspmc.ncbi.nlm.nih.gov