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Biology / interferon

干扰素

干扰素是一类信号蛋白，通过改变基因表达来协调抗病毒防御并调节免疫反应。

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**干扰素（IFN）**是一类分泌型细胞因子，即在免疫反应过程中介导细胞间通信的信号蛋白质。它们在抵御病毒方面尤为重要，同时也调节炎症、免疫细胞活性和细胞生长。干扰素并不直接消灭病毒，而是与能够对其作出反应的细胞表面的受体结合，改变基因表达，使细胞进入抗病毒状态，并协调免疫系统其他组成部分的活动。干扰素主要分为三类：I型、II型和III型。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

分类

三类干扰素使用不同的受体复合物。它们的作用有所重叠，但细胞来源、响应组织以及主要生物学功能各不相同。因此，相比将“干扰素”视为单一物质，这种分类更能准确反映其特征。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

类型 人类的主要成员 受体复合物 主要特点
I型 IFN-α各亚型、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω IFNAR1和IFNAR2 具有广泛的抗病毒及免疫调节作用；多种细胞类型均表达其受体
II型 IFN-γ IFNGR1和IFNGR2 在巨噬细胞活化和细胞介导的免疫中尤为重要
III型 IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3和IFN-λ4 IFNLR1和IL-10R2 由于受体表达范围较为有限，抗病毒反应主要集中在上皮屏障处

不同类型的受体差异以及I型和II型干扰素的成员组成，都是干扰素生物学中已经确立的基本特征；目前公认的III型干扰素家族包含四个成员。IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3最初还分别被命名为IL-29、IL-28A和IL-28B。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

I型干扰素是固有免疫的重要介导因子。许多细胞在检测到感染后都能产生这类干扰素。II型干扰素，即IFN-γ，主要由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，将固有防御与适应性免疫联系起来。III型干扰素激活的抗病毒程序与I型干扰素相似，但其作用在上皮组织中尤为突出，包括呼吸道和肠道屏障。这种作用分布反映的是受体分布的差异，而不只是干扰素产生部位的差异。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

产生与信号传导

感染的识别

干扰素的产生与干扰素发挥作用是两个不同的过程。感染期间，细胞内的感应分子会识别微生物分子，尤其是出现在特定位置或以特定形式存在、提示病原体存在的核酸。这些检测通路会激活调控蛋白，诱导干扰素基因表达。随后，分泌出的干扰素作用于产生它的细胞，或附近具有相应受体的细胞。这样，尚未感染的细胞就能在感染波及之前做好抗病毒防御准备。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

I型和III型干扰素的诱导通常发生在检测到病毒成分之后。IFN-γ的产生则与免疫细胞活化及其他细胞因子发出的信号更为密切。因此，感知病原体、产生干扰素以及响应干扰素，涉及不同的分子机制。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

JAK–STAT通路

干扰素受体主要通过JAK–STAT信号通路传递信号。干扰素与受体结合后，会激活与受体相连的Janus激酶，后者使STAT蛋白磷酸化。活化的STAT蛋白形成复合物，进入细胞核并调控转录。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

在经典的I型干扰素通路中，JAK1和TYK2激活STAT1和STAT2。后两者与干扰素调节因子9（IRF9）结合，形成干扰素刺激基因因子3（ISGF3）。这一转录因子复合物与DNA中的干扰素刺激反应元件结合，激活许多干扰素刺激基因（ISG）。III型干扰素虽然结合的是另一种受体，但其下游程序与此十分相近。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

IFN-γ主要激活JAK1和JAK2，并促进STAT1同源二聚体的形成。这些二聚体与称为γ激活位点的DNA序列结合。干扰素还可以激活其他STAT组合及其他信号通路，因此，经典通路并不能涵盖所有细胞反应。(cshperspectives.cshlp.org)

生物学功能

抗病毒状态的建立

干扰素诱导产生的蛋白质可在多个阶段限制感染，包括病毒进入细胞、基因组复制、蛋白质生成及病毒释放。任何一种诱导产生的蛋白质都无法独自完成整个抗病毒反应；这一反应的有效性取决于病毒种类和作出响应的细胞。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

以下两种已得到充分研究的机制说明了这一反应如何发挥作用：

  • **蛋白激酶R（PKR）**对双链RNA作出响应，使翻译起始因子eIF2α磷酸化。这会降低蛋白质合成水平，限制病毒复制所需蛋白质的生成。
  • 寡聚腺苷酸合成酶–RNase L系统响应双链RNA，生成能够激活RNase L的小分子信号物质。这种酶可切割病毒和细胞的RNA，从而帮助抑制感染。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

这些机制通过宿主细胞发挥作用，也可能影响宿主自身的RNA及蛋白质合成。因此，抗病毒状态是一种受到调控的生理反应，而不是仅针对病毒物质、对宿主毫无影响的过程。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

免疫反应的协调

干扰素还会影响抗原呈递和免疫细胞活化。它们可以增加主要组织相容性复合体分子的表达，帮助免疫细胞识别受感染或异常的细胞。IFN-γ在激活巨噬细胞及促进对胞内病原体的防御方面尤为重要。因此，干扰素将细胞自身的保护机制与更广泛的免疫反应联系起来。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

干扰素对炎症的影响取决于具体情境。不同的干扰素类型、靶细胞及伴随信号可能导致不同的炎症结果；仅用“免疫刺激”并不足以描述其作用。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

调控与疾病

干扰素信号传导受到反馈机制的控制，以限制其强度和持续时间。这些机制包括抑制受体相关信号传导的蛋白质，以及去除信号蛋白上具有激活作用的磷酸基团的机制。这类调控有助于在控制病原体与避免组织损伤之间维持平衡。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

干扰素反应不足可能削弱抗微生物防御，而持续或过度的信号传导则可能促成慢性炎症和自身免疫。因此，必须结合感染的时程、受累组织以及整体免疫环境来理解干扰素的作用，不能一概将其视为有益或有害。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

医学应用

干扰素也被制成药物。其用途取决于具体的干扰素种类和制剂；这一生物学家族的各成员并不能作为同一种治疗手段相互替代。

  • α干扰素制剂，包括聚乙二醇干扰素α-2a，曾用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。聚乙二醇化是将聚乙二醇连接到蛋白质上，以延长其在体内的作用时间。以干扰素为基础的治疗曾在丙型肝炎治疗史上发挥重要作用，但口服直接作用抗病毒药物的开发使不含干扰素的治疗方案成为可能。(medlineplus.gov)
  • β干扰素制剂用于复发型多发性硬化，以减少复发并减缓残疾进展；它们不能治愈该病。(medlineplus.gov)
  • γ干扰素-1b用于减少慢性肉芽肿病患者的严重感染，并减缓重度恶性骨硬化病的恶化。(medlineplus.gov)

不良反应因制剂而异，可能包括流感样症状、注射部位反应、肝脏异常以及血细胞计数变化。部分干扰素药物还带有关于严重精神方面或自身免疫不良反应的警告。这些局限性部分源于干扰素能够改变宿主的多条通路，而非仅作用于单一病毒靶点。(medlineplus.gov)

发现与历史发展

阿利克·艾萨克斯和让·林登曼在1957年的论文《病毒干扰：I. 干扰素》中描述了干扰素。这一名称源于对病毒干扰现象的研究：接触一种病毒后，宿主产生的某种因子能够抑制后续的病毒感染。这项工作奠定了将干扰素理解为可传递的抗病毒信号的基础。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

III型干扰素的发现拓展了这一认识框架。2003年，研究人员报告了IFN-λ蛋白，以及能够诱导抗病毒保护作用的一种独特受体复合物。这表明，不同的受体系统可以激活相似的抗病毒基因程序，但组织对这些系统的响应存在重要差异。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

参考来源

  1. Interferons in health and diseasepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. The interferons and their receptors—distribution and regulationpmc.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Regulation of type I interferon responsespubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. The Interferon (IFN) Class of Cytokines and the IFN Regulatory Factor (IRF) Transcription Factor Familypubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Signaling through Enzyme-Linked Cell-Surface Receptorsncbi.nlm.nih.gov
  6. The regulation of inflammation by interferons and their STATspmc.ncbi.nlm.nih.gov
  7. The Interferon-Lambda Family Celebrates 20 Years of Scientific Discoverypmc.ncbi.nlm.nih.gov
  8. IFN-Lambda (IFN-λ) Is Expressed in a Tissue-Dependent Fashion and Primarily Acts on Epithelial Cells In Vivopmc.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant to viral infectionspubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. RNase L mediates transient control of the interferon response through modulation of the double-stranded RNA-dependent protein kinase PKRpubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Viral encounters with 2',5'-oligoadenylate synthetase and RNase L during the interferon antiviral responsepubmed.ncbi.nlm.nih.gov