遗传连锁

遗传连锁是指位于同一条染色体上的基因或其他脱氧核糖核酸序列倾向于共同遗传的现象。在减数分裂过程中，距离较近的序列通常比距离较远的序列更不容易因重组而分离。因此，连锁将遗传信息的物理排列与遗传模式联系起来，并为通过杂交实验和家系研究绘制基因图谱奠定了基础。(genome.gov)

染色体基础

在二倍体生物中，一对同源染色体具有彼此对应的遗传位置，即基因座，但两条染色体在这些位置上可能携带不同的等位基因。减数分裂时，同源染色体配对，染色体交叉互换可使其非姐妹染色单体之间交换DNA。这种交换会产生新的等位基因组合。距离较近的基因座之间发生交叉互换的机会较少，因此往往保留原有的组合。(facweb.furman.edu)

连锁限定了自由组合的适用范围，而不与单个基因座上等位基因的分离相矛盾。不同染色体上的基因座通常自由组合，而同一条染色体上彼此靠近的基因座则不然。不过，同一条染色体上相距较远的基因座仍可能表现得如同自由组合，因为多次交叉互换会掩盖它们在物理位置上的联系。因此，两个基因座位于同一条染色体上，并不一定意味着在双基因座实验中能检测到它们之间的连锁。(facweb.furman.edu)

连锁群是指根据遗传关系判定位于同一条染色体上的一组基因座。一条染色体可以包含许多这样的基因座；即使靠近染色体两端的标记之间几乎检测不到成对连锁，相邻标记之间仍可能存在明显可检测的强连锁。(facweb.furman.edu)

连锁相位与重组组合

对于分别具有等位基因 $A/a$ 和 $B/b$ 的两个基因座，双杂合子可以有以下两种排列方式：

• 相引相，或顺式相位：$AB/ab$。一条同源染色体携带 $A$ 和 $B$，另一条携带 $a$ 和 $b$。
• 相斥相，或反式相位：$Ab/aB$。一条同源染色体携带 $A$ 和 $b$，另一条携带 $a$ 和 $B$。

斜线分隔两条同源染色体。这两种排列具有相同的双基因座基因型 $AaBb$，但每条染色体上的等位基因组合不同。这类组合就是单倍型的例子。(facweb.furman.edu)

对于 $AB/ab$ 亲本，$AB$ 和 $ab$ 是亲本型，即非重组组合，而 $Ab$ 和 $aB$ 是重组组合。对于 $Ab/aB$ 亲本，这些分类则正好相反。因此，“重组”是相对于亲本连锁相位而言的组合特征，而不是某个等位基因的固有属性。(passel2.unl.edu)

完全连锁指所考察的基因座之间不发生重组的遗传情形；不完全连锁则允许出现重组组合。在有限样本中未观察到重组型，并不能证明重组不可能发生：距离极近的基因座可能只是产生的重组型太少，以致无法检测到。(facweb.furman.edu)

连锁的测量

重组率通常记为 $r$ 或 $\theta$，是指一次具有信息量的遗传传递在两个基因座上产生重组组合的概率。当能够直接识别重组型和非重组型子代时，其估计值为

其中，$N_{\mathrm{recombinant}}$ 为重组型子代数，$N_{\mathrm{total}}$ 为子代总数。

经典的测交是让双杂合子与两个基因座均为隐性纯合的个体交配。在满足适当的显性关系和存活能力假设时，每个子代的表型都能揭示杂合亲本传递的等位基因组合。(passel2.unl.edu)

例如，假设一次 $AB/ab \times ab/ab$ 杂交产生以下子代：

估计的重组率为

这一假设示例用于说明计算方法，并非已报道的实验结果。

在不存在分离畸变的标准孟德尔遗传传递模型下，理论重组率介于0与0.5之间。在有足够数据支持时，小于0.5的值表明存在连锁。0.5这一数值既可能对应不同染色体上的基因座，也可能对应同一条染色体上距离足够远的基因座；它不能证明这些基因座在物理上位于不同染色体。抽样变异可能使观察到的比例偏离其真实概率。(ndsu.edu)

遗传图谱与图距

遗传图谱又称连锁图谱，按顺序排列基因座，并根据重组情况确定它们之间的距离。常用单位是厘摩（cM）。在较短的区间内，0.01的重组率约对应1 cM，因此上述重组率为14%的假设示例可初步估算为14 cM。该单位以托马斯·亨特·摩尔根的名字命名。(genome.gov)

遗传距离不同于以DNA碱基对数表示的物理距离。染色体不同区域的重组率有所不同，因此物理长度相同的区间不一定具有相同的遗传长度。厘摩与碱基对之间不存在通用的换算关系。(genome.gov)

多次交叉互换与三点作图

两点测量可能低估遗传距离，因为多次交叉互换可能使两个外侧标记恢复亲本型组合。因此，仅检查区间两端时，区间内部发生的重组事件可能无法被察觉。虽然标准模型下的重组率不能超过0.5，但一条染色体的遗传图谱长度可以远远超过50 cM。(ndsu.edu)

三点杂交同时追踪三个基因座。在适用的测交数据中，将亲本型组合与双交换组合进行比较，可以确定中间的基因座。计算每个相邻区间的重组数时，都要计入双交换子代，从而比仅利用外侧标记更准确地估计图谱。通过连接相互重叠的区间，可以构建更大的图谱。(ndsu.edu)

交叉互换并不总是相互独立的事件。交叉互换干涉描述一次交叉互换如何改变其附近再次发生交叉互换的概率。在经典的三点分析中，符合系数用于比较观察到的双交换数与预期双交换数；干涉值通常按1减去该系数计算。这会影响如何根据观察到的重组情况推断图距。(facweb.furman.edu)

家系连锁分析

人类连锁研究考察某个标记与某种性状在家系中共同传递的频率，是否高于自由组合情况下的预期。与实验杂交不同，家系研究中亲本的连锁相位或部分基因型可能不明确。因此，分析需要评估各种可能遗传模式的概率，而不只是计数能够直接识别的重组型子代。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

LOD评分中的LOD是“优势比的对数”的缩写，用于比较连锁假设下观察数据的似然与无连锁假设下的似然：

其中，$L$ 是在指定遗传模型下计算的似然函数。正值支持在所检验重组率下存在连锁；负值则支持无连锁模型。评分为3表示似然比为1,000∶1，并不直接意味着存在连锁的概率为99.9%。牛顿·E.莫顿于1955年建立了影响深远的序贯LOD评分框架。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

遗传作图可以定位包含某个与遗传性状有关基因的染色体区域，但仅凭作图本身，既不能确定究竟是哪种序列变化导致该性状，也不能阐明其生物学机制。一个邻近标记可能仅仅因为与致因变异共同遗传，就能用于追踪该变异。(genome.gov)

连锁与连锁不平衡的区别

遗传连锁与连锁不平衡相互关联，但并不相同：

• 连锁关注减数分裂过程中基因座的重组与共同传递。
• 连锁不平衡，简称LD，关注群体中等位基因之间的非随机关联。

对于两个等位基因 $A$ 和 $B$，LD的一种度量为

其中，$p_{AB}$ 是 $AB$ 单倍型的频率，$p_A$ 和 $p_B$ 分别是两个等位基因各自的频率。如果 $D=0$，则观察到的单倍型频率等于根据等位基因频率计算的预期值。物理连锁有助于维持关联，但LD的定义是统计性的，而不只是位置关系。(genome.gov)

这一区别对应两种不同的作图策略：家系连锁作图追踪所观察到的各代之间的遗传传递，而群体关联作图利用群体单倍型中各变异之间的相关性。国际人类基因组单倍型图计划刻画了这类群体模式，以支持遗传变异与疾病研究。(genome.gov)

历史发展

对连锁的染色体基础的认识，源于托马斯·亨特·摩尔根果蝇实验室的实验。1913年，阿尔弗雷德·H.斯特蒂文特发表了第一张遗传连锁图谱，利用遗传数据推断基因在染色体上的相对位置。其中关键的概念突破是：无需直接观察基因在分子层面的位置，就可以通过重组频率揭示基因的有序排列。(caltech.edu)

后来，人类遗传作图将这一原理扩展到可遗传的DNA标记。连锁图谱帮助研究人员定位了导致囊性纤维化、杜氏肌营养不良等疾病的基因，并成为人类基因组计划的重要组成部分。(genome.gov)

局限性与结果解读

连锁证据依赖于具有信息量的观察。如果无法区分亲本的等位基因组合，一次遗传传递就可能几乎不提供、甚至完全不提供有关重组的信息。测交结果的解读还取决于所统计的子代能否准确代表产生的配子：存活率或表型识别方面的差异，可能改变各类子代的观察频率。(passel2.unl.edu)

两点数据区分同一条染色体上相距较远的基因座与不同染色体上的基因座的能力有限。三点及更大范围的图谱通过引入中间标记获取更多信息，但有限样本仍会使基因顺序和距离估计存在不确定性。遗传图谱描述重组关系，物理序列图谱描述分子位置。两者都不应被视为可以互相替代的测量结果。(ndsu.edu)

参考来源

1. Linkagegenome.gov
2. Linkage: Chapter 5facweb.furman.edu
3. Haplotypegenome.gov
4. Two Point Test Cross Mappingpassel2.unl.edu
5. Centimorgan (cM)genome.gov
6. Understanding Our Genetic Inheritance: The U.S. Human Genome Project—The First Five Yearsgenome.gov
7. Sequential tests for the detection of linkagepubmed.ncbi.nlm.nih.gov
8. Genetic Mapping Fact Sheetgenome.gov
9. What is Linkage Disequilibrium?genome.gov
10. A Haplotype Map of the Human Genomegenome.gov