CAR T细胞疗法

CAR T细胞疗法是一种癌症免疫治疗，通过基因改造使T细胞表达一种称为嵌合抗原受体（CAR）的人工合成受体。这种受体使细胞能够识别靶细胞上的特定抗原，并启动免疫攻击。目前已确立的治疗通常使用患者自身的细胞，且已获批用于某些血液肿瘤。CAR T细胞疗法属于过继细胞治疗这一更广泛的类别，即采集免疫细胞，经处理后将其输入患者体内用于治疗。(cancer.gov)

生物学原理

T细胞是免疫系统的组成部分。其天然的T细胞受体通常识别由主要组织相容性复合体分子呈递的抗原片段。相比之下，常规CAR直接识别细胞表面的靶标，不依赖这一抗原呈递途径。早期实验表明，将抗体的识别功能与T细胞受体的组成部分结合，可以通过这种方式改变T细胞的识别特异性。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

这种受体之所以称为“嵌合”受体，是因为它组合了具有不同功能的组成部分。典型的治疗用受体设计包括：

胞外结合区，通常源自抗体，用于识别靶标。
跨膜区，用于将受体锚定在细胞膜上。
胞内激活区，通常包含CD3ζ。
T细胞共刺激区，例如源自CD28或4-1BB的区域，用于支持细胞的激活、扩增和存活。

将一个激活区与一个共刺激区结合的CAR通常称为第二代CAR。受体设计会影响工程化细胞的反应方式及其在体内的持续存在；具有不同信号传导组分的受体，在生物学功能上不能相互替代。(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

导入的基因提供的是制造受体的指令，而不是直接杀死肿瘤。在识别靶标后，工程化T细胞执行免疫反应，并可在患者体内增殖。这使CAR T细胞疗法有别于仅通过给予抗体或常规药物进行的治疗。(fda.gov)

制备与治疗流程

对于自体细胞产品，起始细胞来自将接受治疗的患者本人。主要阶段如下：

**采集：**通过白细胞单采术采集血细胞，这一操作将白细胞从循环血液中分离出来。
**工程改造：**在实验室中对T细胞进行改造，导入编码CAR的遗传物质。
**扩增：**培养工程化细胞，使其达到治疗所需的细胞数量。
**预处理：**在输注前进行短程的淋巴细胞清除性化学治疗，以减少其他免疫细胞。
**输注与随访：**通过静脉输注CAR T细胞，随后观察治疗效果及并发症。(ccr.cancer.gov)

制备是一个个体化过程，可能需要数周。在细胞制备期间，患者可能接受额外的抗癌治疗。采集与输注之间的间隔具有重要的临床意义，因为原有疾病可能在此期间进展。(cancer.gov)

CAR T细胞疗法不同于造血干细胞移植。其输入体内的是经工程改造的免疫效应细胞，而不是用于重建造血功能的干细胞。不过，移植仍可能是患者整体治疗经历或后续治疗的一部分。(fda.gov)

已确立的临床应用

目前主要的已确立靶标包括CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）：前者存在于许多正常及恶性B细胞上，后者与浆细胞相关。这些靶标构成了治疗特定类型白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的基础。不同产品获批的适应证有所差异，并对疾病亚型、年龄和既往治疗作出限制。(cancer.gov)

例如，tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel和lisocabtagene maraleucel用于特定的CD19阳性恶性肿瘤，idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel用于多发性骨髓瘤。Obecabtagene autoleucel于2024年11月8日在美国获批，用于成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。这些是各自独立的产品，并非同一种治疗的可互换版本。(cancer.gov)

对于一些对既往治疗产生耐药的癌症患者，CAR T细胞疗法能够带来持久缓解。但它并非对每位患者都有效，而且初始的完全缓解也不一定意味着疾病已被永久清除。一些产品也已用于更早的治疗阶段，而不再仅限于多种既往疗法均告失败的患者。(cancer.gov)

不良反应与长期安全性

CAR T细胞疗法可能引起严重并发症，有时甚至致命。并发症的发生频率和严重程度因产品、疾病及患者群体而异。主要不良反应包括：

**细胞因子释放综合征（CRS）：**与免疫激活及细胞因子释放有关的全身性炎症反应。其表现可包括发热、低血压、缺氧和器官功能障碍。
**免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：**一种神经系统毒性反应，可表现为意识混乱、语言障碍、意识状态改变或癫痫发作。
**血细胞减少与感染：**长期血细胞计数偏低及免疫功能受损，可能促成严重感染。
**B细胞耗减与抗体水平降低：**靶向CD19的细胞既可攻击恶性B细胞，也可攻击正常B细胞，导致B细胞缺如和低丙种球蛋白血症。(fda.gov)

携带靶标的正常细胞被清除，体现了靶向正确但损伤非肿瘤组织的毒性：在分子层面上，识别是正确的，但被识别的抗原并非癌细胞所独有。这是选择靶标时的重要限制，尤其是在该抗原也存在于维持重要生理功能的健康组织中时。(ccr.cancer.gov)

2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对靶向CD19或BCMA的自体CAR T细胞疗法增加黑框警告，提示治疗后发生继发性T细胞恶性肿瘤的风险。已报告的病例包括含有CAR基因序列的肿瘤以及死亡病例。产品说明书要求终身监测继发性恶性肿瘤。这些观察结果确立了一项安全性隐患，但并不意味着治疗后发生的每一种癌症都是由工程化细胞引起的。(fda.gov)

局限性与研究方向

当肿瘤细胞丢失靶抗原或降低其表达，或工程化细胞无法保持足够活性时，疾病可能复发。T细胞耗竭、在体内持续存在的能力不足，以及肿瘤抑制免疫反应的能力，也都是阻碍治疗的因素。正在研究的策略包括同时识别多个靶标，以及通过工程改造更精确地调控细胞活性。(cancer.gov)

实体瘤带来了更多困难：适合的靶标也可能存在于健康组织上，同一肿瘤内部的靶标表达可能不一致，局部环境也可能阻碍免疫细胞的活性。因此，研究方向包括改进受体设计，以及通过工程改造使细胞携带额外的免疫支持信号。仅凭实验室和动物研究结果，无法确立临床安全性或有效性。(cancer.gov)

研究人员还在探索使用供者来源的，即异体CAR T细胞，以减少对个体化制备的依赖。这类方法必须解决免疫相容性问题，以及受者可能排斥输入细胞的风险。它们与目前已确立的自体细胞制备模式仍有区别。(cancer.gov)

除癌症外，靶向CD19的CAR T细胞也已用于自身免疫性疾病的研究，包括系统性红斑狼疮、炎性肌炎和系统性硬化症。2024年的一项病例系列研究报告了15名患者的治疗结果。由于样本量小且未设对照，该研究对于相对疗效、长期安全性以及哪些患者可能获益的结论仍受到限制。(nejm.org)

发展历史

这一疗法的科学基础源于利用人工合成受体改变T细胞识别特异性的实验。1989年的一项研究证实，将抗体可变区与T细胞受体的组成部分结合，可以形成具有功能的受体。后续发展引入了共刺激信号，改善了工程化细胞的扩增和存活。(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

2017年8月30日是一个重要的监管里程碑：FDA批准了商品名为Kymriah的tisagenlecleucel，用于部分患有B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童及年轻成人患者。这是首个获得FDA批准的CAR T细胞疗法，标志着这一方法在美国从实验性治疗转向获准开展的临床应用。(fda.gov)